人表皮生长因子受体2阳性（HER2+）乳腺癌约占所有乳腺癌的15%-20%，其侵袭性较强，易发生内脏及中枢神经系统转移[1] 。自曲妥珠单抗问世以来，抗HER2靶向治疗经历了从单克隆抗体到酪氨酸激酶抑制剂（TKI）、再到抗体偶联药物（ADC）的快速发展，包括帕妥珠单抗、T-DM1、T-DXd及图卡替尼等药物的相继获批，显著改善了HER2+转移性乳腺癌（mBC）患者的生存预后。然而，这些突破性疗效主要来自严格筛选的临床试验，入组患者通常较年轻、一般状况良好、合并症较少，其研究结果能否外推至真实世界中的全人群，尤其是老年、体弱及多病共存的脆弱患者，尚缺乏充分的证据支持。此外，临床实践中抗HER2治疗的实际应用模式、各线治疗的衔接与脱落情况，以及哪些人群可能被排除在靶向治疗之外，均是需要回答的重要问题。在此背景下，一项基于挪威全国癌症登记处的大规模真实世界研究，利用强制报告、覆盖完整的人口登记数据，系统评估了2012-2021年间所有HER2+ mBC患者的抗HER2治疗模式，特别关注了虚弱人群的治疗可及性及生存结局，旨在为临床实践提供高质量的真实世界数据参考。
研究设计
本研究为基于挪威全国登记数据库的回顾性队列研究。数据来源于挪威癌症登记处（CRN，强制报告且几乎完整）、国家患者登记处（NPR）、挪威死因登记处及挪威处方药登记处（NorPD），通过唯一身份识别号实现跨库链接[2]。
纳入2012年1月至2021年12月期间确诊为HER2+转移性乳腺癌的女性患者，共715例。转移性疾病的定义包括：初诊时或首次诊断后4个月内出现转移（de novo），以及早期乳腺癌治疗后出现远处复发。排除既往有其他癌症史（非黑色素瘤皮肤癌除外）、信息缺失、尸检诊断或失访者。
治疗信息方面，2019-2021年数据来自CRN的系统性抗癌治疗数据库（完整度>90%）；2019年前及挪威北部地区的治疗数据来自NPR（住院治疗）及NorPD（口服及内分泌治疗）。抗HER2治疗定义为至少一次使用曲妥珠单抗、曲妥珠单抗+帕妥珠单抗、T-DM1、T-DXd或拉帕替尼（研究期间挪威唯一可及的TKI）。治疗线数采用基于药物变更的算法定义：同一药物系列定义为同一治疗线，药物变更或新增即视为新治疗线。合并症信息基于NPR中转移诊断前4年内及NorPD前1年内的诊断及处方记录进行定义。
主要分析内容包括：患者基线特征、各线抗HER2治疗的使用比例与治疗持续时间、未接受抗HER2治疗患者的临床特征及相对生存率（采用Pohar-Perme估计法）。研究使用STATA软件进行统计分析。
研究结果
在715例HER2+ mBC患者中，中位年龄60岁，62%（440例）为激素受体阳性（HR+），33.8%（242例）为初诊即转移（de novo），其余为早期乳腺癌后复发。合并症方面，19%的患者在转移前有住院记录的合并症，心血管疾病最为常见（28%）。随访期间共349例死亡（49%），从转移诊断到死亡的中位时间为14个月（四分位距3-31个月）[2]。
图1. 2012-2022年挪威公立医院抗HER2治疗药物使用比例变化趋势
在抗HER2治疗模式方面，479例患者（约72%）接受了至少一线抗HER2治疗。第一线治疗的中位持续时间为7.2个月，其中55%（261例）使用了曲妥珠单抗联合帕妥珠单抗（±化疗），41%（195例）使用了曲妥珠单抗单药。联合帕妥珠单抗的方案自2014年后逐渐成为主流。从一线向后续治疗的过渡中，患者数量逐级递减：第二线治疗由206例患者启动（占一线治疗者的43%），中位持续时间7.0个月，T-DM1是最常用的二线药物（84例，占41%）；第三线治疗由119例患者启动（占一线治疗者的25%），中位治疗持续时间6.8个月；第四线由55例患者启动（11%），中位持续时间3.9个月。各线间的脱落主要归因于患者死亡或失访，而非主动停止治疗[2]。
图2. 抗HER2治疗模式的桑基图（1-4线）
值得注意的是，有182例患者（占总人群的28%）从未接受任何抗HER2靶向治疗。与接受治疗的患者相比，这些患者中位年龄更大（74岁 vs 55岁），合并症负担更重（心血管疾病50.5% vs 24.1%，糖尿病15.4% vs 7.9%，痴呆5.5% vs 0.4%），且63%为HR+疾病，76%为早期乳腺癌后复发（而非初诊转移）。该组患者从转移诊断到死亡的中位时间仅3个月（治疗组为21个月），死因为非乳腺癌的比例更高（14.9% vs 7.4%），提示部分患者可能在有机会接受抗HER2治疗前已因其他原因死亡或状态极差。即使在年龄≤75岁且无合并症的健康患者中，仍有15%未接受抗HER2治疗；而在这些相对年轻健康的未治疗患者中，40%处于最低收入五分之一组，提示社会经济因素也可能影响治疗决策[2]。
图3. 接受与未接受系统性治疗患者的特征对比表
相对生存率分析显示，HER2+ mBC患者的相对生存率随年龄增长和时间推移而明显下降。转移诊断后第一年内，≥75岁患者的相对生存率约为55%，而50-59岁组约为90%；至第五年时，老年组相对生存率降至20%，年轻组约为60%。第一年内的差异最为显著，提示老年患者在转移初期可能因治疗缺失或合并症导致早期死亡风险增高；但度过前6个月后，老年组生存曲线斜率与年轻组趋于平行，提示若能够耐受初始阶段，后续生存劣势相对缩小。
图4. 按年龄分层的HER2+ mBC患者相对生存曲线
总结
[1]Martine Piccart et al. Adjuvant Pertuzumab and Trastuzumab in Early HER2-Positive Breast Cancer in the APHINITY Trial: 6 Years' Follow-Up. J Clin Oncol 39, 1448-1457(2021).
[2]Vandraas KF, et al. Anti-Her2 therapy patterns in metastatic breast cancer-Real-world data suggest undertreatment. Int J Cancer. 2026 Feb 1;158(3):633-641.
审批编号：CN-194408 有效期至：2027-09-07
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